缓慢乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是全球公共卫生领域的一大应战，迄今姑且没有有用的医治性乙肝疫苗获批上市。高载量的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）可经过多种机制诱导机体发生免疫耐受，成为完成缓慢乙肝功用性治好的首要妨碍。传统的蛋白或多肽疫苗一般依靠树突状细胞（DC）对抗原的被迫吸取，这种投递方法难以有用打破HBV介导的免疫耐受；此外，体外构建的重组抗原往往无法正确模仿病毒天然表位的空间构象；一起，以外源方式引进抗原还或许添加炎症反响的危险。因而，怎么规划一种新式医治药物或战略，在完成抗原长时间、安稳铲除的一起，有用康复机体对HBV的适应性免疫应对，然后保持功用性治好状况，已成为当时亟待打破的要害科学难题。

　　针对这一应战，夏宁邵、罗文新团队根据前期树立的功用化抗体技能渠道，成功构建了一类根据双特异性抗体的新式“病毒猎手疫苗”——“特异性HBV抗原捕获疫苗”（SHARP）。近来该研讨成果以题为“Engineered virus-hunter vaccine overcomes HBV immune tolerance”的研讨论文在线发表于Gut。

　　该研讨经过对靶向HBsAg和DC的功用结构域进行工程化重构，该疫苗被赋予两层功用：一方面具有针对HBV病毒颗粒的靶向辨认与铲除才能，另一方面可在捕获抗原后完成对DC的内源性抗原靶向投递。进一步地，经过偶联TLR7/8免疫激动剂，该疫苗可强化病毒抗原的吞噬铲除，并有用促进DC活化，终究激活HBV特异性免疫应对。多个方面数据显现该疫苗可以显着下降血清中病毒及抗原载量，并提高DC对病毒抗原的吸取功率。在HBV缓慢感染的小鼠模型中，SHARP医治可完成长达161天的病毒抗原铲除效果，且可诱导机体发生具有维护效果的HBV中和抗体。研讨进一步发现，SHARP能快速影响体液免疫相关细胞，包含Tfh细胞、生发中心B细胞和浆细胞的份额和数量均上升，在脾脏中诱导活泼的生发中心的构成；并且在SHARP医治后小鼠生发中心B细胞和浆细胞中IgG相关基因的表达上调，IgA相关基因的表达下调，阐明SAHRP医治促进了B细胞的类别转化，终究经过排泄IgG型别的抗病毒抗体发挥长时间维护效果。此外，SHARP医治诱导了抗病毒细胞免疫应对的康复，首要体现为HBsAg和HBcAg特异性的CD4+和CD8+T细胞的细胞毒性分子的排泄十分显着升高。一起，在对功用性治好的小鼠进行HBV病毒再攻毒的研讨中发现HBV无法树立缓慢感染，且在免疫后到期的小鼠脾脏安排中检测到十分显着升高的回忆B细胞和病毒特异性B细胞以及各种回忆T细胞表型份额和数量的显着上调，阐明SHARP医治在慢乙肝小鼠模型中重建了抗病毒免疫回忆，以此来完成对病毒感染的长效操控。

　　综上所述，我室提出并构建了一种针对缓慢HBV感染的创新式“病毒猎手疫苗”战略，兼具下降病毒载量与激活特异性免疫应对的两层功用。该战略根据抗体工程化技能，规划出一种可一起靶向HBV抗原和DC的双特异性抗体分子。经过该抗体介导的DC高效吸取及吞噬效果，完成对病毒颗粒及抗原的继续铲除，显着下降循环系统中的病毒载量和抗原水平，然后为发动机体免疫铲除机制发明要害窗口期。这一战略有望重建HBV特异性的适应性免疫应对，反转缓慢感染所导致的免疫耐受状况，为慢乙肝供给一种具有远景的新医治途径。

　　陈小青、刘雪、许涛、汪雅琳为该论文一起榜首作者。我室夏宁邵、罗文新、刘雪，药学院刘超为该论文一起通讯作者。